Blutgerinnung und Antikoagulation

Teil 1: Blutstillung und Gerinnungssystem

An der natürlichen Blutgerinnung sind im wesentlichen die "Gerinnungs-Faktoren" des Blutplasmas und die Blutplättchen (Thrombozyten) beteiligt. Darüberhinaus versucht der Organismus bei einer Verletzung durch Gefäßkontraktion den Blutverlust möglichst gering zu halten (Abb.1). Die Gefäßengstellung führt zu vermindertem Blutverlust und durch die geringere Blutflußgeschwindigkeit in der dahinter liegenden verletzten Gefäßregion wird die Gerinnselbildung erleichtert.



Abbildung 1: Vorgänge bei der Blutstillung


Thrombozyten

Die Thrombozyten oder Blutplättchen haben ihre physiologische Hauptfunktion in der Frühphase von Gefäßverletzungen. Sie bilden einen "Plättchenpfropf", der die Gefäßwunde vorläufig verschließt, bis die plasmatische Gerinnung ein dauerhaftes Fibringerinnsel gebildet hat (Abb.1).


Plasmatische Gerinnung

Nach Auslösung durch einen "Gerinnungsreiz" läuft eine Serie von biochemischen Reaktionen ab, an deren Ende die Bildung eines festen Gerinnungsgewebes (Thrombus) aus Fibrin steht (Abb.2). Die an diesen Reaktionen beteiligten Eiweißstoffe heißen Gerinnungsfaktoren.


Abbildung 2: Schematischer Ablauf der plasmatischen Gerinnung (oben) und der Fibrinolyse (unten)

Auslösende Reize

Innerhalb des intakten Blutgefäßsystems findet ­ - außer unter krankhaften Bedingungen ­ - keine Gerinnung statt. Normalerweise wird das Gerinnungssystem durch Kontakt des Blutes mit körperfremden Oberflächen oder mit gerinnungsaktivierenden Substanzen aus dem Körpergewebe ("Gewebefaktor", engl. tissue factor) aktiviert. Man kann die Aktivierungsvorgänge entsprechend diesen beiden Auslösungsarten und den unterschiedlichen chemischen Reaktionsketten schematisch einteilen. Fremdoberflächen-Kontakt aktiviert das Intrinsic System ("inneres" System; alle notwendigen Gerinnungsfaktoren sind im Plasma vorhanden), Kontakt des Blutes mit Gewebefaktor aktiviert das Extrinsic System ("äußeres System"; Gewebefaktor ist nicht in wirksamer Menge im Plasma vorhanden).

Alle Einteilungsversuche der Gerinnungsabläufe stellen nur eine sehr grobe Annäherung an die tatsächlichen Vorgänge dar. Die Freisetzung von Substanzen aus dem Gefäßendothel und dem umgebenden Gewebe, die Thrombozytenaktivierung, und die Fibrinbildung sind in vielfältiger Weise miteinander verknüpft.


Beispiele und Anmerkungen

Ein Beispiel für die Auslösung der Gerinnung durch das Extrinsic System ist die Blutstillung nach Verletzungen: Im Gewebe um das verletzte Gefäß befindet sich Gewebefaktor (tissue factor), der bei Kontakt mit dem ausströmenden Blut die Gerinnung startet. Die Aktivierung des "Extrinsic System" ist im allgemeinen eine sinnvolle Antwort des Organismus auf eine Verletzung.

Beispiele für die Aktivierung durch das Intrinsic System sind die Gerinnungsförderung durch Kontakt des Blutes mit Kunststoffteilen, zum Beispiel intravasalen Kathetern oder "extrakorporalen Blutkreisläufen" (Hämodialyse, Herz-Lungen-Maschine). Aber auch krankhaft veränderte körpereigene Gewebe (Entzündungen, Arteriosklerose, bereits bestehende Thromben) können vom Gerinnungssystem als "Fremdoberflächen" angesehen werden.

Besteht ein erhöhtes Risiko unerwünschter Thrombenbildung durch Aktivierung des Intrinsic System, kann die Gerinnungsfähigkeit des Blutes durch Medikamente herabgesetzt werden (Antikoagulation), um Komplikationen durch Gerinnselbildung zu vermeiden.

Beispiele: Eine zunehmende Thrombosierung eines Hämodialyse- oder Hämofiltrations-Systems zwingt zum Auswechseln des Systems. Das bedeutet Arbeitsaufwand, Materialkosten, und erhöhten Transfusionsbedarf. Eine schwerwiegende Gefährdung des Patienten ist damit jedoch im allgemeinen nicht verbunden. Deshalb sieht man während Hämodialyse (oder -filtration) von einer stärkeren Antikoagulation ab, um Blutungskomplikationen zu vermeiden. Im Gegensatz dazu würde die Thrombosierung der Herz-Lungen-Maschine während einer Herzoperation den Patienten vital gefährden. Deshalb wird hier das Blut durch sehr hohe Heparindosen nahezu vollständig ungerinnbar gemacht.

Als Beispiel für die medikamentöse Antikoagulation bei "körpereigenen Fremdoberflächen" sei die Behandlung mit Heparin oder Azetylsalizylsäure (ASS, AspirinTM) bei peripherer arterieller Verschlußkrankheit, zerebralen Durchblutungsstörungen, und koronarer Herzkrankheit erwähnt. Die medikamentöse Antikoagulation wird weiter unten noch näher beschrieben.


Gerinnungshemmendes System und Gerinnungs-Gleichgewicht

Das Gerinnungssystem des Organismus steht im Gleichgewicht mit hemmenden Faktoren der Blutgerinnung. Das Zusammenspiel von Gerinnungs-Förderung und Gerinnungs-Hemmung bewirkt, daß dort die Blutgerinnung aktiviert wird, wo sie sinnvoll ist (Verletzung), ohne daß durch überschießende Gerinnung eine Gefährdung (Thrombose) entsteht (Abb.3). Darüberhinaus steht die Bildung von Gerinnseln im Gleichgewicht mit der Thrombus-Auflösung (Fibrinolyse). Verminderte Blutstillung und Hyperfibrinolyse auf der einen Seite, Thrombose und Verbrauchskoagulopathie auf der anderen Seite, sind Beispiele für Störungen dieses Gleichgewichts. Die bekanntesten Hemmstoffe der Gerinnung im Plasma sind das Antithrombin und das Protein C.


Abbildung 3: Gerinnungsgleichgewicht 


Verschiedene genetisch bedingte Krankheiten gehen mit einem Mangel oder einer verminderten Aktivität von Gerinnungshemmstoffen einher. Diese Patienten haben eine erhöhte Gefährdung für thrombotische Komplikationen (Thrombose, Schlaganfall, Herzinfarkt). Die bekannteste Krankheit dieser Art ist die Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APCR).


Körpereigene Fibrinolyse

Der Organismus vermag bereits gebildete Thromben bis zu einem gewissen Maße wieder aufzulösen. Der Sinn dieser Fähigkeit besteht im Abbau nicht mehr benötigter Thromben, sowie im Aufrechterhalten des Gerinnungs-Gleichgewichts. Ein krankhaftes Überwiegen der Gerinnsel-Auflösung (klinisch fangen zum Beispiel alte Einstichstellen wieder an zu bluten) nennt man Hyperfibrinolyse (Abb.2 und 3).

Die Fibrinolyse als Therapie wird weiter unten besprochen.


Teil 2: Gerinnungsdiagnostik

Es kann hier auf keinen Fall dieses umfangreiche Thema auch nur annähernd vollständig behandelt werden. Deshalb nur einige ausgewählte Punkte.


Quick-Test (= Thromboplastinzeit) und PTT (= Partial Thromboplastin Time)

Diese beiden Teste erfassen Störungen sowohl des Intrinsic System (PTT), als auch des Extrinsic System (Quick) (vgl. Abb.2). Daraus ergibt sich die Anwendung als "Routine-Suchtests", z. B. um vor einer dringlichen Operation bei einem "unbekannten" Patienten bedeutsame plasmatische Gerinnungsstörungen auszuschließen. Neben diversen angeborenen oder erworbenen, auch medikamentös verursachten, Gerinnungsstörungen werden auch eine medikamentöse Vorbehandlung mit Heparin (PTT) oder Phenprocoumon (MarcumarTM ) (Quick) erfaßt. Der Quick-Test dient daneben zur Steuerung bzw. Kontrolle einer MarcumarTM-Therapie. Die PTT wird ­ neben der TZ (s. u.) ­ zur Kontrolle einer Heparin-Therapie verwandt.

Quick-Prozent und -INR: Der Quick-Test wird herkömmlicherweise in Prozent angegeben. Der Wert drückt die Gerinnungsaktivität als Prozent einer normalen Gerinnungsaktivität aus. 100 % wären völlig uneingeschränkte Gerinnungsfähigkeit. Als noch normal gelten, je nach Labor, Werte bis ca. 60 oder 70 %. Bei Werten unter 50 % besteht eine klinisch relevante Blutungsgefahr. Unter MarcumarTM-Therapie werden im allgemeinen Werte von 20 bis 30 % angestrebt. In den letzten Jahren hat sich zunehmend die Bewertung als INR (international normalized ratio) durchgesetzt. Dieser Wert ist weniger von den Laborvoraussetzungen abhängig und deshalb besser vergleichbar. Normal ist der Wert 1,0. Unter Antikoagulation werden, je nach gewünschter Intensität der Gerinnungshemmung, Werte zwischen 2,0 und 5,0 angestrebt.


TZ (= Thrombinzeit)

Sie dient ­ alternativ zur PTT ­ zur Kontrolle einer Heparin-Behandlung. Außerdem ist sie verlängert, wenn im Plasma Fibrinogen-Spalt-Produkte (FSP) vorhanden sind; dazu näheres weiter unten.


Thrombozytenzahl, Blutungszeit, Thrombozyten-Funktionstests

Eine ausreichende Anzahl von Thrombozyten im Blut ist für eine funktionierende Blutstillung erforderlich. Allerdings sagt die Zahl allein nichts über den Funktionszustand der Thrombozyten aus. Bei Verdacht auf eine thrombozytär bedingte Blutstillungs-Störung müssen deshalb weitere Untersuchungen gemacht werden. Der einfachste Test ist die Blutungszeit (vereinfacht: Lanzettenstich ins Ohrläppchen und auf die Uhr gucken wie lang es blutet).

Was tun im Notfall? Es gibt Gerinnungsstörungen, die schwerwiegend und/oder offensichtlich sind. Beispiele: Hämophilie, MarcumarTM-Therapie. Solche Patienten wissen von ihrer Krankheit und tragen häufig einen entsprechenden Ausweis bei sich. Viel schwieriger einzuschätzen sind Störungen, die im Alltag wenig Probleme machen. Beispiele: Leichtere Formen des von Willebrand-Syndroms, Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern (evtl. als Schmerzmittel). Die in den meisten Kliniken üblichen "Routinetests" (Thrombozytenzahl, Quick, PTT) helfen hier nicht weiter und spezielle Analysen sind nicht schnell und jederzeit verfügbar. Ist der Patient bei Bewußtsein, ist eine eingehende Befragung über Auffälligkeiten im Alltag oder bei vorausgegangenen Operationen die einzig sinnvolle und aufschlußreichste Maßnahme.



FSP (Fibrinogenspaltprodukte)

Bei einer Fibrinolyse wird (durch die Substanz Plasmin, vgl. Abb.2) sowohl Fibrinogen (die Vorstufe des Fibrins), als auch Fibrin aufgelöst (chemisch "gespalten"). Es entstehen Fibrinogen-Spaltprodukte (FSP). Nahezu gleichbedeutend sind die Bezeichnungen Fibrin-Degradationsprodukte, D-Dimere, und D-Dimer-Antigen. Diese sind erhöht während einer intravasalen Gerinnung und während fibrinolytischer Aktivität im Plasma. In hoher Konzentration hemmen sie die Bildung von Fibrin. Die Bestimmung erfolgt bei Verdacht auf Hyperfibrinolyse oder zur Therapiekontrolle einer Lyse-Therapie (siehe unten).


ACT (activated coagulation time)

Dieser Test kann im OP oder auf der Station mit geringem Zeitaufwand durchgeführt werden und erfaßt speziell die Heparinwirkung. Er wird zur engmaschigen Überwachung bei hochdosierter Heparingabe eingesetzt. Standardmäßig in der Herzchirurgie, aber auch in der "interventionellen Kardiologie" (Herzkatheterlabor), teilweise in der Gefäßchirurgie, und bei Hämodialyse und -filtration.


Teil 3: Klinische Manipulationen am Gerinnungssystem:

Antikoagulation und Lyse-Therapie

In diesem Abschnitt sollen Methoden besprochen werden, durch die ein vorher normales Gerinnungssystem bewußt verändert wird um ein therapeutisches Ziel zu erreichen.



Antikoagulation

Mit Antikoagulation bezeichnet man die medikamentöse Hemmung der Blutgerinnung.


Heparin

Heparin, niedermolekulares Heparin, und "Heparinoide", z. B. Danaparoid-Natrium (= OrgaranTM), hemmen ­ mit unterschiedlichen Schwerpunkten ­ die Bildung und/oder Aktivität von Thrombin (vgl. Abb.2). Voraussetzung für die Wirksamkeit ist eine ausreichende Menge von Antithrombin im Plasma. Heparin wird in der Klinik in verschiedenen Konzepten angewendet:


"low dose-Heparinisierung"

Prinzip: Eine ­ geringe ­ Hemmung der plasmatischen Gerinnung vermindert die Neigung zur Thrombusentstehung. Anwendung: Verminderung des Thromboserisikos bei gefährdeten Patienten (z. B. Bettlägerigkeit), Überbrückung einer "MarcumarTM-Pause" (s. u.) wegen Verletzung oder Operation. Applikation: 3 mal täglich subcutan oder als intravenöse Dauergabe. Dosierung: Ca. 200 E/kg und Tag (Beispiel: 75 kg x 200 E = 15.000 E ). Der Nutzen einer Dosisanpassung an das Körpergewicht ist umstritten. Dem entspricht die übliche Praxis allen (erwachsenen) Patienten z. B. 3 x 5000 E s.c. zu verabreichen. Laborkontrollen: Bezüglich der Heparinwirkung nicht erforderlich. Aufgrund der Gefahr eine Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT, siehe weiter unten) auszulösen, sollte unfraktioniertes ("normales") Heparin zur Thromboseprophylaxe ­ zumindest auf Normalstationen ­ nicht mehr eingesetzt werden. Wird unfraktioniertes Heparin angewendet, sollte zur Frühentdeckung einer HIT jeweils nach einigen Tagen die Thrombozytenzahl kontrolliert werden.

"Niedermolekulare Heparine" (NMH), auch "fraktionierte Heparine" genannt, werden zunehmend eingesetzt. Sie bieten evtl. einen wirksameren Thromboseschutz. Allerdings ist auch das Risiko unerwünschter Blutungen höher. Die subkutane Gabe ist im allgemeinen nur einmal in 24 Stunden erforderlich. Die Dosierung erfolgt meist schematisch, evtl. nach Körpergewicht, und hängt vom Präparat ab. Eine Kontrolle mittels PTT ist nicht möglich! Bei längerer Anwendung kann die Wirkung aber in spezialisierten Labors kontrolliert werden. Ein wesentlicher Vorteil der NMH ist die weitgehende Vermeidung der Entwicklung einer HIT (siehe unten).

Low dose-Heparin und Rückenmarksnahe Leitungsanästhesie: Eine "low dose-Heparinisierung" stellt keine Kontraindikation für rückenmarksnahe Leitungsanästhesien (PDA, Spinalanästhesie) dar. Allerdings sollte die letzte Dosis bei unfraktioniertem Heparin mindestens vier Stunden zurückliegen. Bei Anwendung "niedermolekularer Heparine" beträgt die erforderliche Pause 12 Stunden. Diese Zeitintervalle sollen auch vor dem Entfernen eines Peridural-Katheters eingehalten werden.


"Therapeutische Heparinisierung"

Prinzip: Es wird eine weitgehende Unterdrückung der plasmatischen Gerinnung angestrebt. Anwendung: Bei besonderer Gefahr von Thrombenbildung. Heparin vermag bereits gebildete Thromben nicht wieder aufzulösen. Wohl aber kann eine erneute Thrombenbildungen während einer spontanen (körpereigenen) oder medikamentösen (Lysetherapie) Thrombusauflösung unterdrückt werden. Außerdem wird das "Wachstum" bereits bestehender Thromben verhindert. Ein vorhandener Thrombus fördert die weitere Gerinnung an seiner Oberfläche. Applikation: Intravenöse Dauerzufuhr von unfraktioniertem Heparin. Dosierung: Muß entsprechend den Laborwerten individuell angepaßt werden. Eine praktikable Anfangsdosis ist 400 E/kg und Tag (d. h. das Doppelte von "low dose", also zum Beispiel 30.000 E/75 kg in 24 Stunden). Vorher kann ein "Bolus" (ca. 5000 E) gegeben werden, um einen sofortigen Wirkungsbeginn zu erreichen. Beispiele: Beinvenenthrombose, Herzinfarkt, schwere koronare Herzkrankheit vor geplanter Bypass-OP, Lungenembolie (siehe unten). Laborkontrollen: PTT oder TZ; Antithrombin. Kontraindikationen: Blutungsquellen (Magen-Ulcus, frische Verletzung oder Operation). Die Patienten sind allerdings weit weniger blutungsgefährdet als während einer Lysetherapie. Anmerkung: Soll nach einer therapeutischen Heparinisierung eine längerwährende Antikoagulation mit einem Cumarinpräparat (z. B. MarcumarTM; siehe unten) durchgeführt werden, so muß diese Behandlung zeitlich überlappend begonnen, und das Heparin darf erst nach Absinken des Quick-Wertes (bzw. Anstieg der INR) abgesetzt werden.


Vollständige Antikoagulation mit Heparin in der Herzchirurgie

Prinzip und Anwendung: Zur Vermeidung einer Gerinnungsaktivierung durch die großen Fremdoberflächen in der Herz-Lungen-Maschine (HLM) wird die plasmatische Gerinnung während der Extrakorporalen Zirkulation (EKZ) fast vollständig unterdrückt. Applikation: Als Bolus i.v. Dosierung: Anfangsdosis ca. 300 ­ bis 400 E/kg (21.000 ­ bis 28.000 E/70 kg) unfraktioniertes Heparin, Wiederholungsgaben von ca. 100 E/kg. Laborkontrolle: ACT. Gegenmittel: Protamin (siehe unten).


Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)

Bei diesem Krankheitsbild handelt es sich um eine durch unfraktioniertes ("normales") Heparin ausgelöste Aktivierung der Thrombozytenaktivität. Auch niedrige Dosierungen können auslösend wirken (Heparinzusatz in Arterien-Spülungen, heparinbeschichtete PA-Katheter oder Dialysesysteme). Es kommt zur Thrombenbildung mit Abfall der Thrombozytenzahl im Blut. Die Krankheit führt relativ häufig zu Dauerschäden oder Tod. Blutungskomplikationen treten trotz der niedrigen Thrombozytenzahlen nicht auf, da die vorhandenen Thrombozyten verstärkt aktiv sind. Wegweisend ist ein Abfall der Thrombozytenzahl im Blut etwa 5 oder mehr Tage nach Beginn der Heparinexposition.

Vorsicht: Die "verantwortlichen" Antikörper sind einige Wochen bis Monate im Blut nachweisbar. Innerhalb dieser Zeit kann bei einer erneuten "Heparinexposition" eine HIT schon sehr viel früher auftreten.

Zur frühzeitigen Erkennung wird während einer Behandlung mit unfraktioniertem Heparin die Kontrolle der Thrombozytenzahl in angemessenen Intervallen empfohlen. Bei Intensivpatienten ist dies im allgemeinen ohnehin gewährleistet. Auf Normalstationen kann sich jedoch eine HIT unter low dose-Heparinisierung bis zum Auftreten der typischen Komplikationen unbemerkt entwickeln.

Durch niedermolekulares (fraktioniertes) Heparin ist die Auslösung einer HIT zwar möglich, aber extrem selten.

Einzige mögliche Therapiemaßnahme bei Verdacht auf HIT ist die sofortige Beendigung der Heparinexposition. Für die Weiterführung einer notwendigen Antikoagulation stehen sogenannte "Heparinoide" zur Verfügung: Danaparoid (OrgaranTM) und Hirudin (RefludanTM). Auf niedermolekulares Heparin darf auf keinen Fall "ausgewichen" werden. Innerhalb weniger Tage normalisiert sich die Situation. Eine Diagnosesicherung ist nur in Speziallabors möglich.


Cumarine

Prinzip: Phenprocoumon = MarcumarTM ist der gebräuchlichste Vertreter der Medikamentengruppe "Cumarinderivate". Es hemmt die Bildung von 4 Gerinnungsfaktoren in der Leber, die als "Prothrombinkomplex" zusammengefaßt werden. Diese Bildung ist Vitamin K-abhängig, und Cumarin ist ein Antagonist des Vitamin K. Es kann eine nahezu vollständige Hemmung der plasmatischen Gerinnungsfähigkeit erreicht werden. Anwendung: bei hoher Thrombosegefährdung, vor allem zur Langzeitbehandlung bzw. bei ambulanten Patienten. Applikation: Orale Einnahme. Laborkontrollen: Die Therapiekontrolle erfolgt mit dem Quick-Test (siehe oben). Beispiele: Z. n. Bein- oder Beckenvenenthrombose, künstliche Herzklappen. Anmerkungen: Die Patienten sind bei Verletzungen natürlich sehr durch Blutungen gefährdet. Nach Absetzen des Medikaments kehrt der Quick-Wert langsam (3 bis 5 Tage) wieder in den Normbereich zurück. Bei gleichzeitiger Zufuhr von Vitamin K (KonakionTM) kann diese Zeit auf 1 bis 3 Tage verkürzt werden. Da im allgemeinen, zum Beispiel vor planbaren operativen Eingriffen, die Thrombosegefahr weiterbesteht, muß unbedingt eine low-dose-Heparinisierung durchgeführt werden. Die Gabe von Vitamin K als "Notfall-Medikation" ist sinnlos.

Ist eine sofortige Aufhebung der Gerinnungshemmung erforderlich, so muß Frischplasma (Fresh Frozen Plasma = FFP) verabreicht werden. Prothrombin-Komplex-Präparate (PPSB) enthalten genau die fehlenden (Vitamin K-abhängigen) Faktoren. Ihr Einsatz als "MarcumarTM-Gegenmittel" erscheint logisch. Aber: Die Gabe von PPSB kann relativ leicht eine überschießende Gerinnung mit thrombotischen Komplikationen auslösen. In FFP sind alle gerinnnungsaktiven Substanzen (auch Hemmstoffe) wie im Blut enthalten. Die Gabe von FFP ist deshalb gerinnungsmäßig nicht riskant, da auch Hemmstoffe der Gerinnung zugeführt werden. "Mit FFP überträgt man das Gerinnungsgleichgewicht des Spenders". Auf keinen Fall darf PPSB oder FFP gegeben werden, um eine aufschiebbare Operation terminlich zu erzwingen. In einem solchen Fall ist es richtig das Cumarin abzusetzen ("MarcumarTM-Pause") und unter zeitlich überlappender low-dose-Heparinisierung das Ansteigen des Quick-Wertes abzuwarten. KonakionTM kann zur Beschleunigung gegeben werden.



Thrombozyten-Aggregationshemmer

Hierher gehören die, auch als Schmerzmittel bekannte, Azetyl-Salizyl-Säure (ASS, AspirinTM), die ADP-Rezeptor-Antagonisten, und die Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten (GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten). Prinzip: Hemmung der Plättchenfunktion.

ASS wird hautsächlich zur Langzeit-Gerinnungsminderung, besonders bei ambulanten Patienten angewendet (KHK mit Herzinfarkt-Gefährdung; zerebrale Durchblutungsstörung mit Hirninfarkt-Gefährdung). In Akutsituationen, zum Beispiel in der Kardiologie, wird es auch i.v. gegeben (AspisolTM).

Nebenwirkungen: Die Blutungsgefahr ist im Alltag nicht von Bedeutung. Allerdings ist bei Operationen das Blutungsrisiko nach Einnahme von ASS erhöht. Vor geplanten Eingriffen mit Blutungsrisiko sollte dieses Medikament deshalb frühzeitig (ca. 3 bis 5 Tage) abgesetzt werden. Ein perioperativer Thromboseschutz für den Patienten kann durch low dose-Heparin gewährleistet werden. Laborkontrollen: Nicht erforderlich.

Fast ausschließlich in der interventionellen Kardiologie werden ADP-Rezeptorantagonisten und Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten (GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten) angewendet. Sie verhindern die Bindung von Fibrinogen an Thrombozyten (vgl. Abb.1) und bewirken dadurch eine fast vollständige Hemmung der Thrombozytenfunktion.

Der derzeit gängigste ADP-Rezeptorantagonist ist Clopidogrel (PlavixTM). Die Anwendung erfolgt als orale Gabe nach rekanalisierenden Eingriffen an Koronararterien (PCI = percutaneous coronary intervention): Dilatation = PTCA = Percutane transluminale coronare Angioplastie, STENT-Implantation. Nach Absetzen der Medikation ist noch für 10 bis 14 Tage eine relevante Restwirkung nachweisbar.

Die empfohlene Anwendungsdauer nach Einsetzen eines Koronar-STENTs beträgt bei unbeschichteten STENTs (bare metal stents) 6 Wochen, bei beschichteten STENTs (drug coated stents) 6 Monate. Sollte während dieser Zeit ein nicht herzchirurgischer operativer Eingriff notwendig werden, ist die perioperative Mortalität extrem erhöht. Wird das Medikament pausiert treten häufig Myokardischämien infolge STENT-Verschluß auf, wird die Therapie weitergeführt ist mit lebensbedrohlichen Blutungskomplikationen zu rechnen.

Gebräuchliche GP IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten sind Abciximab (ReoProTM), Eptifibatid (IntegrilinTM), und Tirofiban (AggrastatTM). Diese Medikamente werden bei akutem Koronarsyndrom und in den ersten Stunden nach rekanalisierenden Eingriffen als Infusion gegeben.

Bei nicht aufschiebbaren operativen Eingriffen ist die Blutungsgefahr deutlich erhöht. Erforderlichenfalls müssen Thrombozyten transfundiert werden.

Abciximab wirkt mehrere Tage, kann aber in dieser Zeit transfundierte Thrombozyten nicht angreifen. Tirofiban und Eptifibatid wirken nur wenige Stunden. Es muß allerdings mit einer Beeinträchtigung transfundierter Thrombozyten gerechnet werden.


Synthetische Plasmaersatzstoffe, NSADs

Die synthetischen Plasmaersatzstoffe Dextran (RheomacrodexTM) und Hydroxyäthylstärke (HÄS, ExpafusinTM, VoluvenTM) werden in manchen Fachbereichen, zum Beispiel HNO und Neurologie, zur Besserung von Durchblutungsstörungen gegeben. Zumindest bei Hydroxyäthylstärke ist kein relevanter Einfluß auf die Gerinnung nachzuweisen. Eine Wirkung ist, wenn überhaupt, eher durch die Blutverdünnung (bessere Fließeigenschaften) und durch Besserung der allgemeinen Kreislaufverhältnisse (HZV, MAP) zu erklären.

Auch die sogenannten "nicht steroidalen Antiphlogistika" (NSADs = non steroidal antiphlogistic drugs; Diclofenac, Ibuprofen) haben eine Unterdrückung der Thrombozytenfunktion als Nebenwirkung.

Thrombozytenaggregationshemmung und RMA: Ob es zulässig ist, bei einem Patienten unter ASS-Behandlung eine rückenmarksnahe Leitungsanästhesie (RMA) ­ darunter werden Spinal- und Periduralanästhesie zusammengefaßt ­ durchzuführen, ist umstritten. Die "Routine-Gerinnung" (Quick, PTT, TZ) und die Thrombozytenzahl sind nicht verändert. Es sollten zumindest gute Argumente für ein RMA-Verfahren sprechen (zum Beispiel größerer Oberbaucheingriff bei Patienten mit besonderer pulmonaler Gefährdung, zu erwartende Intubationsprobleme, für RMA gut geeignete Operation bei nicht nüchternem Patienten, Geburtshilfe). Lediglich der Komfort einer guten postoperativen Schmerztherapie rechtfertigt nicht das Eingehen eines Risikos.

Nach Einnahme von ATP-Rezeptorantagonisten oder Infusion von GP IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten muß auf jeden Fall ein sicheres Zeitintervall eingehalten werden.

Die gerinnungshemmende Wirkung der NSADs ist weniger ausgeprägt und hält nur kurz an, so daß lediglich in den letzten 12 Stunden vor der Anästhesie kein solches Medikament verabreicht werden sollte.



Lysebehandlung

Eine Lysetherapie (Gerinnsel-Auflösung) soll bereits bestehende Thromben wieder auflösen. Während der Gerinnselauflösung entstehen Fibrin- und Fibrinogenspaltprodukte (FSP) bzw. D-Dimere (siehe oben), die im Plasma nachgewiesen werden können (Abb.2).

Es gibt verschiedene Verfahren und Medikamente. Bei der Auswahl ist von Bedeutung, ob der Zustand des Patienten eine langsame Auflösung erlaubt oder ob eine sofortige Wiederfreimachung von verschlossenen Blutgefäßen notwendig ist.

Ein Beispiel für ersteres ist die Bein- oder Becken-Venen-Thrombose. Die Folgen im Bein selbst sind im allgemeinen nicht lebensbedrohlich. Gefährlich ist die Möglichkeit der Ablösung von Gerinnselteilen und ihre Verschleppung in die Lungenarterien. Dieses Vorkommnis nennt man Lungenembolie (Abb.4). Diese Gefahr kann durch "therapeutische Heparinisierung" deutlich gemindert werden. Die eigentliche Thrombusauflösung kann dann langsam über Tage erfolgen. Gebräuchliche Lysemedikamente (Plasminogenaktivatoren, siehe Abb.2) sind Streptokinase und Urokinase.


Abbildung 4: Lungenembolie

Ein anderer Fall wäre ein Patient, der bei bereits eingetretener Lungenembolie mit weitgehendem Verschluß der Lungenstrombahn nur mit hoch dosierter Katecholamintherapie gerade noch am Leben gehalten werden kann (Abb.4). Der ­ aus einer Bein- oder Beckenvene ­ über die untere Hohlvene in die Lungenarterie geschwemmte Thrombus verlegt diese. Der Blutfluß vom rechten Ventrikel in den linken Vorhof ist behindert und das HZV fällt entsprechend ab. Der ZVD und der mPAP sind hoch, der PCWP ist niedrig. Der rechte Ventrikel ist überlastet während im linken Ventrikel Volumenmangel besteht. Hier ist der Einsatz eines sofort wirkenden Verfahrens angezeigt (zum Beispiel rtpa = recombined tissue plasminogen activator = ActilyseTM oder "Kurzzeit-Hochdosis"-Streptokinase oder -Urokinase). Die Wirkung setzt bei diesen Verfahren innerhalb von Minuten ein. Die Gesamtbehandlungszeit beträgt etwa 6 Stunden. Durch "Freimachen" der Lungenarterien bessert sich die Kreislaufsituation wieder.

Auch bei frischem Herzinfarkt (Abb.5) muß eine Lysetherapie rasch wirksam werden. Das Ziel der Behandlung ist hier, die Menge absterbenden Myokardgewebes zu vermindern, indem eine Wiederdurchblutung vor Eintritt irreversibler (= nicht mehr rückgängig zu machender) Schäden erzielt wird. Den Erfolg der Behandlung kann man am geringeren Anstieg der Myokardenzyme CK und CK-MB sehen.


Abbildung 5: Myokardinfarkt


Zunehmend wird Lysebehandlung auch im Bereich Neurologie bei apoplektischem Insult infolge thrombotischen Verschlusses von Hirnarterien angewendet. Das Therapieziel ist analog dem bei Myokardinfarkt.


Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Lysetherapien sind mit einem hohen Blutungsrisiko verbunden. Mögliche Blutungsquellen durch Vorkrankheiten (Ulcus, Hirnblutung) oder ärztliche Maßnahmen (Operationen, zentrale Gefäßpunktionen, Liquorpunktionen) sind vorher zu erfassen. Daraus muß das Verhältnis von Risiko zu Nutzen abgewogen werden. Daraus folgt auch, daß bei Patienten mit akuten thromboembolischen Krankheiten (Beispiele oben) solche invasiven Maßnahmen mit Bedacht angewendet werden sollen um eine eventuelle spätere Lysetherapie nicht zu gefährden.


Therapiekontrollen

Während einer "langsamen" Lyse kann die Therapiekontrolle durch die Thrombinzeit (TZ) erfolgen. Dieser Test ist zum einen verlängert durch die FSP. FSP und TZ verhalten sich weitgehend parallel. Die FSP sind selbst wirksame Hemmstoffe der Gerinnung (Abb.2). Ebenso wird die TZ durch Heparin verlängert. Wegen der "Anti-Thrombin-Wirkung" der FSP braucht man bei hohem Anfall von Fibrinogenspaltprodukten ­ und dadurch entsprechend verlängerter Thrombinzeit ­ anfangs kein Heparin zu geben. Diese Situation ist typisch in den ersten Tagen einer klassischen Streptokinase-Behandlung. Erst wenn die FSP abfallen (TZ beginnt kürzer zu werden) muß Heparin gegeben werden. Anders ausgedrückt: TZ und/oder PTT müssen während einer Lysetherapie immer verlängert sein. Entweder durch die anfallenden FSP oder durch Heparingabe.

Eine Lysetherapie muß immer mit einer wirksamen Gerinnungshemmung einhergehen, um erneute Thrombenbildungen zu verhindern.

Bei "Akutlyse" werden Lysemedikamente und Heparin nach einem festen Schema verabreicht.


Teil 4: Medikamentöse Förderung der Gerinnung

PPSB: Siehe oben im Abschnitt über Cumarine.

Aprotinin (TrasylolTM, AntagosanTM) und Tranexamsäure (CyklokapronTM) hemmen die Fibrinolyse durch Inaktivierung von Plasmin.

Anwendungsbereiche:

Als Hemmstoffe bei einer krankhaften, überschießenden Fibrinolyse (Hyperfibrinolyse), sofern überhaupt eine Behandlung erforderlich ist. Das Krankheitsbild ist selten und endet im allgemeinen spontan bei Behandlung der Grundkrankheit. Es soll hier nicht näher beleuchtet werden.

Zur Blutungsverminderung bei Herzoperationen. Die Zahl erforderlicher Bluttransfusionen ist unter Aprotinin- oder Tranexamsäuremedikation erwiesenermaßen geringer. Wegen der Möglichkeit einer Allergie-Entwicklung sollte Aprotinin nicht leichtfertig ohne klare Indikation gegeben werden.


Protamin
ist ein spezifischer Hemmstoff des Heparins. Es wird angewendet zur Aufhebung der Heparinwirkung nach Operationen an der Herz-Lungen-Maschine. Zur Kontrolle kann die ACT (s. o.) eingesetzt werden. Bei Überdosierung hat das Protamin selbst einen gerinnungshemmenden Effekt. Da es nach schneller Injektion von Protamin zu lebensbedrohlichen Anstiegen des Pulmonalarteriendrucks und zu erheblichen Blutdruckabfällen kommen kann, wird das Medikament im allgemeinen als Kurzinfusion verabreicht.

Frischplasma: Eine Einheit Frischplasma (Fresh Frozen Plasma = FFP) enthält das frisch tiefgefrorene Blutplasma aus einer Vollblut-Konserve. Aufgrund der Frischgefrierung sind im FFP alle plasmatischen Gerinnungsfaktoren ­ auch die natürlichen Hemmstoffe der Gerinnung ­ in derselben Konzentration wie im Blut und in aktiver Form vorhanden.

Anwendung:

Zur Behandlung von nicht näher abgeklärten Gerinnungsstörungen bei Intensivpatienten. Wenn zur Verhinderung einer Verbrauchskoagulopathie (näheres siehe weiter unten und Kapitel 13) gleichzeitig etwas Heparin zugeführt wird, kann man mit dieser Behandlung ­ bezogen auf die Blutgerinnung ­ keinen großen Schaden anrichten.

Zum Ersatz von verlorengegangenen Gerinnungsfaktoren bei hohen Blutverlusten. Da der Organismus ständig Gerinnungsfaktoren selbst herstellt, muß nicht zu jedem Erythrozytenkonzentrat (EK) auch ein FFP gegeben werden. Als "Faustregel" kann gelten: 1 FFP auf 4 EKs. Bei Patienten mit Sepsis oder SIRS (siehe Kapitel 13) mit eingeschränkter Leberfunktion müssen bei operativen Blutverlusten gegebenenfalls EKs und FFP bis zum Verhältnis 1:1 transfundiert werden.

Zur zügigen Aufhebung der MarcumarTM-Wirkung, zum Beispiel bei bedrohlichen Blutungen oder vor einer Notfall-Operation. Bezüglich der Thrombosegefahr ist dieses Vorgehen viel weniger riskant als die Gabe von PPSB.

Allgemein gilt, daß sich die Indikation zur Gerinnungstherapie immer aus dem klinischen Bild ergibt und nicht aus pathologischen Laborwerten. Die Laborwerte dienen lediglich dazu, die wahrscheinliche Ursache einer vermehrten Blutungsneigung einzugrenzen.

Risiken: Die Transfusion von Blutprodukten ist bekanntlich mit der Gefahr der Virusinfektion (Hepatitis, HIV) belastet. Durch die zunehmende Einführung von "Quarantäne-Plasma" wird diese Gefahr für FFP hoffentlich bald überall der Vergangenheit angehören.

Quarantäne-Plasma: Ein EK ist ca. 6 bis 7 Wochen haltbar. Diese Zeit reicht nicht aus, um bei einem kurz vor der Blutspende frisch Virus-Infiziertem eine "Serokonversion" (HIV- oder Hepatitis-Test wird positiv) festzustellen.

FFP ist dagegen fast unbegrenzt haltbar. Deshalb ist es möglich ­ nach Ablauf einer ausreichenden Frist ­ den Blutspender erneut auf HIV und Hepatitis zu testen, und die Einheit FFP erst danach für den Gebrauch freizugeben. Man spricht bei diesem Vorgehen von "Quarantäne-Plasma".

Thrombozyten-Konzentrate können erforderlich sein bei sehr hohen Blutverlusten, um verlorene Thrombozyten zu ersetzen. Ein häufigeres Einsatzgebiet ist die Blutungsneigung unter Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern. Die Wirkung dieser Medikamente ist relativ lang anhaltend (siehe weiter oben) und kann nicht antagonisiert werden.

Desmopressin (DDAVP): Dieses Medikament (MinirinTM) ist nahezu identisch mit dem antidiuretischen Hormon (ADH), das im Hypophysen-Hinterlappen gebildet wird. DDAVP hat stimulierende Einflüsse auf die thrombozytäre und die plasmatische Gerinnung. Die perioperative Anwendung ist sinnvoll bei bestimmten angeborenen Gerinnungsstörungen und bei Operationen, die erfahrungsgemäß mit ausgedehnten Blutungen einhergehen. Dosierung: 0,3 ­ bis 0,4 µg/kgKG (eine Ampulle enthält 4 µg) als Infusion über 30 Minuten. Wiederholung nach 12 Stunden möglich.

Rekombinanter Faktor VIIa (rFVIIa; Novo-SevenTM) kann zur Behandlung chirurgisch nicht angehbarer lebensbedrohlicher Blutungen angewendet werden. Die Wirkung ist streng an den Kontakt mit tissue factor (siehe oben) gebunden. Da dieser nur im Bereich von Endothelverletzungen freigesetzt wird, ist eine "überschießende" allgemeine Gerinnungsaktivierung nahezu ausgeschlossen. Die Thrombozytenzahl und der Fibrinogenspiegel im Plasma müssen vor der Anwendung erforderlichenfalls normalisiert werden.




Teil 5: DIG und Verbrauchskoagulopathie

Diese Gerinnungsstörung soll hier besprochen werden, weil sie von den Ursachen her mit in das Gebiet der Anästhesiologie und Intensivmedizin gehören kann. Die Unzahl von anderen Gerinnungsdefekten gehört ins Gebiet der Inneren Medizin bzw. der Hämatologie.

Mit Verbrauchskoagulopathie (VKP) bezeichnet man einen ­ über das normale Gleichgewicht hinausgehenden ­ Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten durch eine überschießende diffuse Gerinnung im Gefäßsystem. Dieser Ablauf kommt auch in der gleichbedeutenden Bezeichnung Disseminierte intravasale Gerinnung" (DIG; englisch: disseminated intravascular coagulation = DIC) zum Ausdruck (disseminiert = ausgestreut).



Abbildung 6: Disseminierte intravasale Gerinnung und Verbrauchskoagulopathie


Der Patient ist durch zwei Folgen gefährdet: Zum einen führt der ständige Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten zu einer immer stärkeren Blutungsneigung (Koagulopathie), zum anderen wird durch die Verlegung von kleinen Gefäßen (Mikrothromben-Bildung) die Organdurchblutung gestört (Abb.6 und 7, und Abb.5 in Kapitel 13).




Abbildung 7:
Disseminierte intravasale Gerinnung

Diagnostisch hinweisend sind anhaltende Blutungen und ein Abfall der Thrombozytenzahl bei anfangs normalen Laborwerten für die plasmatische Gerinnung. Die VKP ist ein Krankheitsbild, das immer eine Grundkrankheit als Auslöser braucht. Dafür kommen verschiedene Störungen in Frage: Volumenmangelschock verschiedener Ursache, Infektionen, Freisetzung von Entzündungsmediatoren, Einschwemmung gerinnungsaktiver Substanzen aus verletzten Geweben ins Blut (Geburtshilfe, Urologie), Anwendung gerinnungsaktivierender Medikamente, Pankreatitis, und andere. Einmal in Gang gebracht kann sich die VKP dann verselbstständigen. Das gilt ja auch für viele andere Organstörungen in der Intensivmedizin.

Die VKP ist eine ­ wesentliche ­ Manifestation der systemischen Entzündungsreaktion (SIRS), die in Kapitel 13 besprochen wird.

Die Behandlung besteht im Ersatz der verminderten Gerinnungsfaktoren (FFP, Thrombozyten) und gleichzeitiger Bremsung der Gerinnung durch Heparin (Abb.6).


Abgrenzung der DIG von anderen Krankheitsbildern

Wenn ein Patient (zum Beispiel nach Polytrauma oder im Rahmen einer Operation) relativ rasch große Mengen Blut verliert, gehen damit natürlich auch die im Blut enthaltenen Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten verloren. Normalerweise wird ein wesentlicher Teil des verloren gegangenen Volumens nicht durch Blut (EK und FFP) ersetzt, sondern durch verschiedene andere Flüssigkeiten (Ringerlösung, Plasmaersatzmittel). Es kann dabei vorkommen, daß die Gerinnungsfaktoren-Konzentration im Blut abfällt, weil der Organismus Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten nicht schnell genug nachbilden bzw. mobilisieren kann. Diese Situation ist keine DIG. Die Gerinnungsfaktoren gehen zwar verloren ("Verlust-Koagulopathie", Verdünnungs-Koagulopathie") oder werden im Rahmen sinnvoller Blutstillung verbraucht. Eine disseminierte intravasale Gerinnung findet jedoch nicht statt. Die Vorbeugung und Behandlung besteht in einer konsequenten Schocktherapie (Volumen!) und dadurch Wiederherstellung einer ausreichenden Organdurchblutung. Die beste Gerinnungstherapie kommt aus dem Körper selbst (Mobilisierung von Thrombozyten und Bildung von Gerinnungsfaktoren in der Leber). Kommt es trotz adäquater Volumentherapie nicht zur Stabilisierung der Gerinnung, müssen FFP und/oder Thrombozyten gegeben werden. Heparin ist in dieser Situation nicht angezeigt.

Ein anderes Krankheitsbild ist der Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten bei chirurgischen oder traumatischen länger dauernden "Sickerblutungen". Beispiele: Beckenfraktur, Drainagenblutungen nach herzchirurgischen Eingriffen. Hier werden nicht "disseminiert", sondern lokal im Wundgebiet, Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten verbraucht. Es handelt sich um einen sinnvollen Versuch des Organismus, die Blutung zu stillen. Die Therapie besteht in der Gabe von Volumen und in chirurgischer Blutstillung. Ist eine chirurgische Blutstillung nicht möglich und besteht der Verdacht einer Verschiebung des Gerinnungsgleichgewichts in Richtung einer "überschießenden" lokalen Gerinnungsaktivierung, kann ein Versuch mit einer niedrig dosierten Heparininfusion gemacht werden (ca. 100 E/kg unfraktioniertes Heparin in 24 Stunden). Eine "chirurgische" Blutung wird dadurch nicht verschlimmert, eine "überschießende" Gerinnung aber eventuell gebremst.


Fragen zur Selbstkontrolle

Welche Gerinnungsuntersuchungen würden Sie bei einem "unbekannten" Patienten präoperativ für sinnvoll halten?

Kann damit eine erhöhte Blutungsneigung ausgeschlossen werden?

Welche Gefahr muß bei der Anwendung von PPSB bedacht werden?

Warum müssen Patienten mit künstlichen Herzklappen lebenslang MarcumarTM einnehmen?

Bei bereits eingetretener Lungenembolie mit massivem Blutdruckabfall ist welche Therapie ­ bezüglich des Gerinnungssystems ­ sinnvoll?

Welche "Konzepte" der Heparin-Therapie sind Ihnen bekannt?

Was fällt Ihnen zu "Fremdoberflächen" ein?

Warum werden Patienten mit frischem Herzinfarkt häufig einer "Lyse-Therapie" unterzogen?

Warum nur bei frischem Infarkt?

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Massenblutung nach Unfall: Welche Behandlung? Heparin? FFP?

Ein Patient soll eine rückenmarksnahe Leitungsanästhesie" erhalten. Quick, PTT und Thrombozytenzahl sind normal. Er hat bis zum Vortag täglich ASS eingenommen. Was ist zu bedenken?

Fibrinolysetherapie nie ohne gleichzeitige ...?

Wie nennt man die Manifestation des SIRS am Gerinnungssystem?

Weshalb sollte zur Thromboseprophylaxe möglichst niedermolekulares Heparin verwendet werden?

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